Генетические основы болезни Паркинсона: ген SNCA

Полногеномный анализ сцеплений по родословной итальянской семьи Contursi в 1996 обнаружил аутосомно-доминантную форму болезни Паркинсона (БП), сцепленную с локусом 4q21 (PARK1), который содержит ген SNCA.

Это был первый обнаруженный ген, связанный с семейной формой БП (СБП). Этот ген имеет длину 117 т.п.н. и содержит 6 экзонов, кодирующих белок из 140 остатков аминокислот, известный как альфа-синуклеин. Три миссенс-мутации (А53Т, А30Р и G46L) были идентифицированы в семьях из Италии, Германии и Испании, соответственно. Было показано, что белок, который кодируется этим локусом, является главным компонентом телец Леви.

Различные исследования доказали, что в семьях с паркинсонизмом были распространены мультипликации гена SNCA. Сначала дупликации SNCA в указанном локусе PARK4 были найдены в двух французских, итальянской, шведской и двух японских семьях. Трипликации SNCA были зафиксированы в американской и шведско-американской семьях. Однако скрининг больших когорт пациентов показал, что миссенс-мутации и многократные повторы SNCA не являются распространенной причиной паркинсонизма.

Клинический фенотип, который является результатом дупликации формы гена дикого типа, имеет среднепозднее начало манифестации болезни с медленным прогрессированием, что клинически аналогично идиопатической БП (ИБП). По сравнению с дупликациями трипликации SNCA вызывают болезнь в более раннем возрасте.

Она прогрессирует быстро и имеет более тяжелые проявления в фенотипе - такие, как деменция и уменьшенная продолжительность жизни (проявления могут отличаться в различных случаях). Это накопление патолологических функций демонстрирует важность дозы гена SNCA, поскольку изменения копейности могут быть связаны с тяжестью проявлений в клиническом феноменом типе. Значение регуляции экспрессии гена SNCA было позже подтверждено идентификацией полиморфизма в промоторном регионе гена SNCA, что приводит к повышению транскрипции in vitro. Важность дозы гена SNCA прослеживается как в случае СБП, так и ИБП.

Физиологическая роль альфа-синуклеина остается полностью не выясненной, но установлено, что он участвует в синаптической пластичности, рециркуляции везикул, работе шаперонов, хранении нейротрансмиттеров. Как уже было указано, альфа-синуклеин дикого типа был идентифицирован в качестве основного составляющего телец Леви и в нейритах Леви - значит, играет решающую роль в развитии БП.

Фосфорилирование альфа-синуклеина дикого типа приводит к повышенной олигомеризации и возможному накоплению в качестве основного нерастворимого фибриллярного компонента телец Леви. Моделирование БП на Drosophila melanogaster со сверхэкспрессией во взрослом возрасте дофаминергических нейронов привело к возникновению положительных внутринейронных включений альфа-синуклеина и потере локомоторной активности. Что именно вызывает смерть клеток - агрегация альфа-синуклеина дикого типа или токсичность олигомерных интермедиатов - пока неизвестно, но фибрилляризацию протеина можно считать процессом, который ведет к развитию патологии. Трипликация гена SNCA была выделена как отдельный локус PARK4, однако никакой необходимости в таком выделении в настоящее время нет.

Автор: Менгельм С.А,